Η αρχή της βυζαντινής περιόδου συμπίπτει με το τέλος της πολιτείας της Θάσου και του θασίτικου πολιτισμού. Λίγες, ελλιπείς και συγκεχυμένες είναι όμως οι πληροφορίες των βυζαντινών χρονογράφων σχετικά με τη Θάσο εκείνη την εποχή. Η χριστιανική θρησκεία, έγινε γνωστή στο νησί το 52 μ.Χ., όταν ο Απόστολος Παύλος πέρασε από την Τρωάδα (σημερινή Μ. Ασία) στη Νεάπολη (Καβάλα).
Η διάδοση του χριστιανισμού έγινε γρήγορα, όμως το γεγονός άργησε να εκδηλωθεί, γιατί οι αρχές του νησιού φρόντιζαν με κάθε τρόπο να μη δυσαρεστούν τη Ρώμη, που η θρησκεία της ήταν η αυτοκρατορική λατρεία και η στάση της απέναντι στο χριστιανισμό εχθρική. Στους πρώτους αιώνες του Βυζαντίου, η Θάσος ευημερούσε και οι κάτοικοι της έκτισαν όμορφες εκκλησίες.
Τον ίδιο όμως αιώνα ξεκίνησαν και οι επιδρομές των κατακτητών του νησιού από εχθρούς που επέδραμαν από το βορρά, την ανατολή και τη δύση. Οι Αβάροι ήταν αυτοί που κατέλαβαν πρώτοι τη Θάσο, τα χρόνια της βασιλείας του Ιουστινιανού και παρέμειναν έως το 600 μΧ που το ανακατέλαβε ο Ηράκλειος. Το 765, σλάβοι πειρατές εισέβαλαν στο νησί κι έδιωξαν ένα μεγάλο μέρος των κατοίκων. Ο τότε αυτοκράτορας του Βυζαντίου Κωνσταντίνος ο Καπρώνυμος, γνωστός από την περίοδο της Εικονομαχίας, μη μπορώντας να ανακαταλάβει το νησί, ήρθε σε διαπραγματεύσεις μαζί τους. Το 904 οι Σαρακηνοί, έπειτα από την κατάληψη της Κρήτης και την καταστροφή της Θεσ/νίκης, έφτασαν και στη Θάσο. Ναυπήγησαν πλοία και κατασκεύασαν πολιορκητικές μηχανές, ενώ συγχρόνως λεηλάτησαν και μετέφεραν αρκετούς από τους κατοίκους στον Χάνδακα (Ηράκλειο) της Κρήτης και από εκεί τους πούλησαν για σκλάβους.
Το 961, η Θάσος ανήκει και πάλι στο βυζαντινό κράτος, στο θέμα της Θράκης, μέχρι το 1204. Εκείνη τη χρονιά, μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Φράγκους, η Θάσος δόθηκε στον βενετό δόγη Ερρίκο Δάνδολο. Οι Βενετοί έκτισαν ανάκτορα στην ακρόπολη, διασκεύασαν το τείχος σύμφωνα με τις απαιτήσεις της εποχής και έκτισαν μεγάλους πύργους σε διάφορα σημεία της πόλης, ερείπια των οποίων σώζονται ως σήμερα.
Η Θάσος επανέρχεται για ακόμη μια φορά στο βυζαντινό κράτος το 1261, μετά την ανάκτηση της Κωνσταντινούπολης από τον Μιχαήλ Παλαιολόγο. Το 1306, ο Τιδεδίας Ζαχαρίας είναι ο δυνάστης της Θάσου, ενώ στις αρχές του 13ου αιώνα, το νησί λεηλατείται από τους Ιππότες του Αγίου Ιωάννου και αργότερα από ενετούς, ισπανούς και άλλους επιδρομείς. Ο Ανδρόνικος ο Β' επιχείρησε το 1315 να αποσπάσει το νησί από τους Καταλανούς αλλά δυστυχώς η προσπάθεια του απέτυχε. Αφού έφτασε το τέλος της βυζαντινής εποχής και μέχρι το 1455μ.Χ., η Θάσος παρέμεινε υπό τους Κατελούζους ως τη στιγμή που την κατέλαβαν οι Τούρκοι.
